Biologics for Treating Artrite reumatoide

Biologics sono sempre più il trattamento di scelta per le persone che vivono con l'artrite reumatoide. Queste terapie mirate hanno una grande promessa nel ridurre l'infiammazione, prevenire il danno articolare e alleviare il dolore. Ma con l'eccitazione di questi nuovi farmaci, potrebbe essere difficile separare i fatti dall'hype sulla loro efficacia ed effetti collaterali.

In questa intervista, il dott. Eric Ruderman, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, condivide il dettaglio informazioni che devi sapere per decidere se i biologici sono adatti a te. Descrive i modi in cui i biologici differiscono dagli altri farmaci per la RA, quanto sono efficaci nel controllare i sintomi e i potenziali effetti collaterali che hanno. I biologici possono essere molto costosi, quindi condividerà anche alcuni suggerimenti per ottenere la copertura assicurativa per coprire i costi o ottenere assistenza medica se non si è assicurati.

Come l'infiammazione RA può danneggiare le articolazioni

Dr. Ruderman:

L'artrite reumatoide è una malattia in cui il tuo sistema immunitario sta lavorando contro di te, come una serie di altre malattie autoimmuni incluso il lupus, la malattia della tiroide o il diabete, per esempio. Quello che succede è che il tuo sistema immunitario, che normalmente lavora per combattere invasori, batteri e virus stranieri, ha in qualche modo rovesciato su se stesso. Nell'artrite reumatoide si sviluppa l'infiammazione e il gonfiore dell'articolazione come se il corpo stesse combattendo un'infezione che in realtà non è presente. I sintomi sistemici dell'artrite reumatoide, l'affaticamento e la sensazione generale di malessere provengono da molte sostanze chimiche rilasciate come conseguenza di tale infiammazione.

Alcuni dei dolori derivano semplicemente dal gonfiore e dalla distensione di i tessuti nell'articolazione Se si ha gonfiore in qualsiasi articolazione, si allungherà contro la capsula (il tessuto fibroso che protegge un'articolazione e le consente di muoversi senza intoppi), contro la pelle, e questo danneggerà. Ma gran parte del dolore deriva da certe proteine ​​e sostanze chimiche che vengono rilasciate dalle cellule infiammatorie che irritano le terminazioni nervose e provocano dolore nella zona.

Ci sono due cose di cui ci preoccupiamo quando l'AR non viene trattato. Uno è che il dolore, il gonfiore, l'infiammazione, la rigidità che accompagna quell'infiammazione causa una certa quantità di disabilità e problemi con la funzione. Le persone non possono afferrare con le dita, per esempio. Se le loro ginocchia sono coinvolte, hanno difficoltà a camminare. Questo è un problema relativamente a breve termine e si riferisce all'infiammazione acuta che si sta verificando nell'articolazione. Allo stesso tempo, come reumatologi siamo spesso molto preoccupati per il decorso a lungo termine della malattia, quando l'infiammazione e le proteine ​​e i fattori rilasciati dalle cellule infiammatorie nell'articolazione cominciano a danneggiare la cartilagine e l'osso che lo compongono. congiunta. Ciò che si finisce è un danno alla cartilagine e all'osso, l'articolazione non funziona correttamente e quindi si ha una disabilità permanente e una perdita funzionale che non si può recuperare anche se si riduce l'infiammazione.

Non trattarlo è non è davvero un'opzione, e siamo arrivati ​​ad un punto in cui ora, nel 2008, lo standard di trattamento per l'artrite reumatoide è un tipo di terapia modificante la malattia, un tipo di terapia che fermerebbe o almeno rallenterebbe quel danno progressivo a le articolazioni. Senza quello, penso che stiamo sottotraggando la malattia.

La differenza tra i vecchi farmaci RA e biologici

Dr. Ruderman:

Abbiamo avuto un certo numero di farmaci nel corso degli anni e, in generale, il farmaco più comune che usiamo in questi giorni è il metotrexato. Il metotrexato esiste da circa 20 anni. È un farmaco chemioterapico ad alte dosi, ma in basse dosi settimanali assunte per via orale nell'artrite reumatoide, è diventato il nostro standard di cura. È il farmaco standard che modifica la malattia.

Ci sono altri farmaci che modificano la malattia incluso qualcosa chiamato leflunomide - Arava è il nome del marchio. Ci sono farmaci chiamati Azulfidine (sulfasalazina) o Plaquenil (idrossiclorochina), che non usiamo più tanto perché non funzionano altrettanto bene a rallentare il danno dell'articolazione. Oltre ai farmaci che modificano la malattia, usiamo spesso farmaci steroidei, prednisone per bocca o iniezioni di steroidi nell'articolazione, o anti-infiammatori non steroidei (FANS) come naprossene o ibuprofene o anche alcuni degli agenti più recenti come Celebrex (celecoxib), e queste sono terapie aggiuntive. Non sono pensati per essere il trattamento principale per la malattia, ma possono spesso aiutare a ridurre alcune delle infiammazioni e alcuni dei dolori a breve termine.

Fondamentalmente, la terapia biologica è la prossima generazione di terapie modificanti la malattia. I trattamenti biologici sono in realtà DMARD biologiche, farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Questi, come il metotrexato, sono agenti che non trattano solo il dolore e l'infiammazione ma riducono la progressione della malattia e il danno a lungo termine della malattia.

Quando parliamo di biologico, però, stiamo parlando di un una categoria molto specifica di farmaci che non vengono prodotti in una provetta ma che sono effettivamente prodotti in cellule viventi. Si tratta prevalentemente di proteine ​​bioingegnerizzate prodotte in cellule, in colture di tessuti o in soluzioni di colture cellulari [possono anche essere prodotte in organismi come lieviti o batteri]. Quando somministrati ai pazienti, mirano a percorsi molto specifici nel processo biologico che portano all'infiammazione. Quindi, se si pensa all'artrite reumatoide come una malattia in cui il sistema immunitario è iperattivo e trascinato oltre ciò che normalmente dovrebbe fare, molti dei farmaci che usiamo tradizionalmente funzionano riducendo il sistema immunitario in generale. In qualche modo è quello che fa il metotrexato. Le terapie biologiche sono progettate per indirizzare segnali molto specifici all'interno del sistema immunitario in modo da poter provare a interrompere l'iperattività senza avere troppi effetti di vasta portata sul resto del sistema immunitario e tutte le conseguenze che si ottengono con questo.

La vera chiave è che sono mirati. Seguono uno specifico pezzo di quella biologia e, facendo ciò, speriamo di ridurre al minimo molti degli effetti collaterali creati da molti farmaci. Molti farmaci funzionano molto bene a quello che dovrebbero fare, ma gli effetti collaterali si verificano perché hanno anche impatti su altre parti del corpo, su altri tessuti, su altri processi e l'idea alla base dei biologici è quella di posto dove la biologia è danneggiata ma lascia il resto da sola.

Biologia di prima linea per RA: gli antagonisti del TNF

Dr. Ruderman:

Storicamente, i primi biologici, quelli che funzionano assolutamente meglio, sono chiamati antagonisti del TNF. TNF è sinonimo di fattore di necrosi tumorale, ed è una proteina che abbiamo imparato è molto chiaramente responsabile di una grande quantità di infiammazione nell'artrite reumatoide. Guida la risposta infiammatoria. Risulta essere responsabile per la fatica e la sensazione di malessere che le persone ottengono, e causa anche un sacco di danni alle ossa, alle articolazioni e alla cartilagine all'interno delle articolazioni.

I tre farmaci che sono i cosiddetti antagonisti del TNF sono Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) ed Enbrel (etanercept), e funzionano tutti bloccando questa proteina del TNF. La proteina TNF è prodotta da alcune cellule infiammatorie rilasciate tra le cellule e quindi raccolte da altre cellule. Quando viene prelevato dalla seconda cella o dalla cella bersaglio, attiva quella cella, e questo guida il processo infiammatorio. Questi farmaci agiscono bloccando il TNF in modo che possa essere prodotto da una cella ma non arriva dove dovrebbe andare. Se non arriva dove dovrebbe andare, chiudi l'intero processo infiammatorio.

Due di questi, Remicade e Humira, sono anticorpi che sono come qualsiasi altro anticorpo che creiamo. Sono anticorpi prodotti artificialmente che colpiscono il TNF. Enbrel è una proteina che è una fusione tra un anticorpo e un recettore, ma funziona allo stesso modo. Si rivolge al TNF e quando si lega al TNF lo blocca dall'avere la sua normale azione sulle cellule bersaglio e guidare l'infiammazione.

Biologics for RA That Target Other Inflammatory Chemicals

Dr. Ruderman:

Un altro agente che abbiamo avuto per un certo numero di anni è un farmaco chiamato anakinra, o Kineret, e funziona molto allo stesso modo tranne che blocca una proteina diversa, quella chiamata interleuchina 1. Avremmo pensato, forse dieci anni fa, prima che accadesse tutto questo, l'interleuchina 1 sarebbe stata la proteina più importante nell'artrite reumatoide e si scopre che bloccare l'interleuchina 1 non è generalmente così efficace come bloccare il TNF. Anakinra può rallentare il danno articolare. Probabilmente non è così efficace nel ridurre i sintomi dell'artrite reumatoide e, in quanto tale, non è davvero il nostro trattamento di prima linea. Tendiamo ad andare prima con un antagonista del TNF.

L'anno scorso abbiamo avuto due nuovi agenti biologici disponibili. Il primo è un farmaco chiamato Rituxan (rituximab) che è stato in realtà circa sette o otto anni come trattamento per il linfoma. Quando i pazienti hanno linfoma, hanno una sovrapproduzione o una iperattività di alcune cellule nel loro sistema immunitario chiamate cellule dei linfociti B, e queste cellule dei linfociti B esprimono o hanno proteine ​​sulla loro superficie che le indicano come specifici linfociti B. Rituxan è un anticorpo che si lega a una di quelle proteine, e così facendo si spegne e uccide effettivamente quelle cellule B che hanno quella proteina sulla sua superficie. Ora, in qualcuno che ha linfoma, vuoi liberarti delle cellule B anormali, e funziona molto bene ed è diventato parte del trattamento standard lì.

Nell'artrite reumatoide, sapevamo da molti anni che le cellule B giocavano qualcosa di un ruolo nella malattia, ma solo di recente è diventato chiaro quanto sia importante quel ruolo. Si scopre che se si somministra Rituxan a pazienti con artrite reumatoide e si spegne o uccide un certo numero di cellule B circolanti nel sangue, si può effettivamente ridurre l'attività dell'artrite reumatoide in una grande percentuale di esse per un periodo di tempo molto lungo .

Quindi finalmente l'ultimo è un farmaco chiamato Orencia (abatacept), che ora è anche sul mercato da circa un anno. La prima e unica malattia in cui viene usata è l'artrite reumatoide. Ci vuole una virata diversa. È una droga molto interessante. Quando pensi al sistema immunitario, l'obiettivo del sistema immunitario è riconoscere cose estranee al corpo. Quello che succede è che se incontri un batterio o un virus o qualcosa che il tuo corpo non vede come normale, che non dovrebbe esserci, hai certe cellule nel tuo sistema immunitario chiamate cellule presentanti l'antigene.

Orencia funziona interrompendo quell'iniziale interazione tra quelle cellule che presentano l'antigene e alcune delle altre cellule che vedono quegli agenti esterni. Nell'artrite reumatoide, è come se qualcosa di estraneo è entrato nel giunto e ha innescato una risposta, ma poi la risposta non si spegne. Ad oggi non abbiamo ancora capito cosa sia la cosa straniera. Non c'è un virus che qualcuno sia stato in grado di identificare è specificamente responsabile per l'attivazione dell'artrite reumatoide. Ma bloccando quell'iniziale interazione tra cellule con un farmaco come Orencia, si scopre che possiamo avere un effetto duraturo e di vasta portata sul resto della cascata del sistema immunitario che si verifica in seguito.

Orencia è spesso usato in particolare nei pazienti che non hanno fatto bene con gli antagonisti del TNF oi farmaci che bloccano il TNF.

I biologi sono completamente umani migliori di quelli con le proteine ​​del topo?

Dr. Ruderman:

Abbiamo imparato che ci sono molte cose che rendono un biologico potenzialmente migliore dell'altro, e avere una struttura proteica più umana è certamente una delle cose che considereremmo un vantaggio, ma in Alla fine non fa sempre molta differenza.

Ad esempio, Remicade (infliximab) è ciò che chiamiamo anticorpo chimerico. Circa la metà della molecola è umana e circa la metà è di un topo. Si scopre che funziona altrettanto bene. La difficoltà quando ci sono parti del mouse è che, proprio come il tuo corpo riconosce batteri o virus come estranei, vede le proteine ​​che provengono da un topo come qualcosa di estraneo. In realtà non ci appartiene. Quindi sei più propenso ad avere una risposta immunitaria contro il Remicade stesso, che potrebbe bloccare la sua attività.

Lo aggiriamo usando metotrexato con esso, e questo sembra sopprimere la risposta immunitaria al Remicade, quindi il Remicade funziona meglio. Qualche anno fa pensavamo che qualcosa di più umano sarebbe stato più efficace perché non avresti dovuto usare il metotrexato con esso, ma come risultato per lo più che tutti gli agenti biologici funzionano meglio in combinazione con il metotrexato. Quindi la capacità di usarli da soli senza metotrexato non si è rivelata un gran vantaggio.

Un altro dei farmaci che usiamo molto è Rituxan (rituximab), che è anche chimerico. È in parte umano e in parte topo. Le persone in realtà non sembrano avere molte reazioni a Rituxan per qualche motivo. Quindi in teoria penseresti che qualcosa che ha una struttura proteica completamente più umana sarebbe meglio. In pratica, è uno degli elementi che è importante, ma probabilmente non il più importante.

Perché i Biologics non funzionano per tutti con RA?

Dr. Ruderman:

Sembra che i vari elementi del sistema immunitario che guidano le cose possano essere diversi per persone diverse, e che alcune persone potrebbero essere relativamente più colpite dall'eccesso di TNF in giro e alcune persone non lo sono, e questo potrebbe Ecco perché alcune persone rispondono meglio all'una.

La verità è che con tutto ciò non abbiamo ancora trovato un buon modo per misurare perché alcune persone rispondono e altre no. Quindi, per esempio, se prendo o Enbrel (etanercept) o Humira (adalimumab) o Remicade (infliximab) - probabilmente i nostri tre agenti più efficaci là fuori - circa il 75 o l'80% delle persone risponderà abbastanza bene a qualcuno di questi, e nessuno è davvero meglio di un altro. Sono tutti abbastanza buoni e sono tutti ugualmente efficaci. A partire da ora, non sappiamo ancora cosa si tratta del 20% delle persone che non rispondono bene che le rende diverse.

Penso che sia qui che andrà a finire il trattamento nell'artrite reumatoide nei prossimi cinque a dieci anni. Speriamo di guardare alcuni marcatori genetici per poter dire, 'Okay, hai l'artrite reumatoide, ho bisogno di curarti, e ora ho sei possibili farmaci biologici che potremmo usare. Questo è quello che è meglio per te sulla base di un certo marcatore che hai nel tuo sistema. ' Non ce l'abbiamo ancora, ma speriamo di arrivarci.

Se uno non funziona, proveremo un secondo, e se non funziona, proveremo un terzo. Non c'è dubbio che se uno non funziona, le persone possono ancora rispondere al secondo. Sfortunatamente è una prova ed un errore. Penso che ciò che è stato trovato è che c'è una risposta un po 'più bassa, che se il primo non funziona, la probabilità di rispondere ad un secondo cala, e dalla terza e quarta possibilità che avremo una grande risposta è un po 'più piccola. Quindi vorremmo davvero iniziare sin dall'inizio per identificare veramente qual è il tatto migliore e qual è l'obiettivo migliore per iniziare fin dall'inizio.

Rischi a breve ea lungo termine di Biologics for RA

Dr. Ruderman:

È molto chiaro che il rischio di infezione è associato a tutti gli agenti biologici che stiamo usando oggi. Purtroppo a questo punto sembra essere una conseguenza inevitabile del modo in cui trattiamo questa malattia. Se pensiamo che l'artrite reumatoide sia una malattia in cui il tuo sistema immunitario è iperattivo, qualsiasi cosa che faremo influenzerà l'attività del tuo sistema immunitario è purtroppo destinata a comportare un rischio maggiore di infezioni.

Ora, questo non ha si è rivelato un rischio enorme quanto potremmo esserci preoccupati. Le infezioni possono variare ovunque dalle normali infezioni di tipo batterico - come la polmonite o l'infezione del tratto urinario o sinusite - a più atipiche, infezioni insolite come tubercolosi o infezioni fungine o infezioni da lieviti.

La maggior parte delle persone tollerano molto bene tutti questi biologici. A differenza di molti altri farmaci in cui ti fanno sentire nausea, o hai qualche diarrea, o hai i piedi gonfiati o hai mal di testa, la maggior parte delle persone non ha essenzialmente effetti collaterali a breve termine da questi farmaci, quindi c'è una tendenza a pensale che sono abbastanza sicuri e non ti preoccupare molto di loro. Sfortunatamente molte persone pensano: "Bene, va bene, è grandioso. Sto bene, e loro lavorano, quindi non ho bisogno di tornare indietro e vedere il mio dottore. " Penso che una delle cose che dobbiamo evitare di fare sia essere troppo sicuri della sicurezza di questi agenti e riconoscere che possono essere associati a infezioni e che le persone devono essere seguite da vicino.

L'altro posto che abbiamo osservato con molta attenzione negli anni è il rischio di cancro. Ciò deriva dal fatto che uno degli scopi del tuo sistema immunitario è quello che chiamiamo sorveglianza del tumore. Tutti hanno miliardi e miliardi di cellule nel loro corpo e in qualsiasi momento uno di loro potrebbe andare male. Essenzialmente una cellula cancerosa è una cellula cattiva. È andato male e ha iniziato a crescere in modi che non dovrebbero dividersi e moltiplicarsi in modi che non dovrebbe essere. Il tuo sistema immunitario è progettato per riconoscerlo, trovare quelle cellule che potrebbero andare male e metterle fuori combattimento prima che diventino un cancro.

Quindi una delle paure quando abbiamo iniziato questa strada della terapia biologica è che potremmo prevenire le difese immunitarie sistema di raccogliere tumori precoci, e vedremmo più tumori maligni e più cancri da questi farmaci. In linea di massima con tutti questi agenti, non abbiamo riscontrato un evidente aumento del rischio di cancro, e questo è con fino a otto o nove anni di trattamento in un gran numero di pazienti.

Ci sono un paio di eccezioni a questo. Uno è tumori della pelle, cellule basali o tumori della pelle a cellule squamose, il tipo che il dermatologo brucerà, e generalmente non li consideriamo dei tumori preoccupanti perché non tendono a diffondersi, sono locali e si può ottenere sbarazzati di loro molto velocemente. Sembrano essere aumentati praticamente con qualsiasi tipo di terapia che colpisce il tuo sistema immunitario.

L'altra eccezione potenziale che è difficile da gestire è il linfoma. Molto presto, soprattutto quando sono stati sviluppati i farmaci antagonisti del TNF, è emersa la preoccupazione che negli studi clinici di questi farmaci stessero vedendo un numero maggiore di pazienti che sviluppano linfoma rispetto a quello che avrebbero potuto aspettarsi di vedere solo in base alla popolazione generale. Il problema è che il linfoma è un cancro del sistema immunitario. Quando si soffre di artrite reumatoide, il rischio di contrarre linfoma, anche se piccolo, è maggiore rispetto a chi non soffre di artrite reumatoide. È più alto di circa due o tre volte. È direttamente correlato con la gravità dell'artrite reumatoide e l'attività della malattia.

Più recentemente raccolte di dati post-marketing più grandi di un gran numero di persone che sono state trattate con questi agenti hanno dimostrato che quando si confrontano le persone sui biologici con altre pazienti con artrite reumatoide di gravità simile che non sono su agenti biologici, non sembra esserci un rischio chiaro e aumentato di linfoma. Quindi vedi un rischio aumentato se li paragoni alla popolazione generale, ma non è necessariamente il gruppo giusto per confrontarli. Quando li paragoni ad altri pazienti con artrite reumatoide, non sembra esserci un evidente aumento del rischio.

Ciò che è stato rassicurante è che gli effetti collaterali che sono stati osservati nel sesto, settimo, ottavo e nono anno non lo fanno Sembra che sia peggio di quello che si vede nel primo e nel secondo anno. Non penso che possiamo dire che a 20 anni non vedremo qualche nuovo problema che non ci aspettavamo, ma ad oggi non ci sono stati nuovi problemi nei primi otto o nove anni da quando questi sono stati approvati farmaci che non erano previsti dagli studi clinici. Ciò che è stato visto nelle prove non è stato peggiore nella pratica e infatti, in alcuni casi, migliore di quello che ci si sarebbe aspettato.

Visite d'ufficio e iniezioni: No Biologics orale ancora

Dr. Ruderman:

Al momento tutti i prodotti biologici sono grandi proteine ​​che in quanto tali non possono essere somministrate per via orale, perché verrebbero digerite nello stomaco e non verrebbero assorbite come proteine ​​intatte. Quindi, al momento, l'unico modo per somministrare questi agenti è l'infusione endovenosa nella vena o un colpo sottocutaneo o intramuscolare. Quindi per la maggior parte questi farmaci vengono somministrati come in uno studio medico o in ospedale, o come iniezione sottocutanea autoiniezione, qualcosa come un'iniezione di insulina.

Non ci sarà alcuna forma di pillola dei farmaci biologici attuali a causa del modo in cui lavorano. La speranza è che saremo in grado di sviluppare farmaci orali in futuro che realizzino lo stesso effetto, che realizzino alcuni degli stessi segnali in modi diversi che possono essere dati come una pillola. Ma i composti che vengono utilizzati ora non saranno mai disponibili in forma di pillola perché semplicemente non verrebbero assorbiti correttamente ed essere efficaci.

C'è una sfortunata tendenza perché questi farmaci funzionano così bene da rallentare e non prenderli così spesso, e penso che sia una cattiva idea. Sappiamo che queste droghe fermano il danno nel tempo quando somministrate mentre venivano dosate negli studi clinici, come prescritto. Se vengono somministrati in dosi più basse, se le persone non li assumono così spesso, possono controllare i sintomi, ma temo che tra cinque anni potremmo scoprire che in realtà non hanno fatto un buon lavoro come speravamo prevenire il danno in corso

Aspetti finanziari: l'alto costo del trattamento biologico

Dr. Ruderman:

Il costo è un fattore enorme. Questi sono farmaci costosi per una serie di motivi. Sono molto costosi da produrre. Sono dieci volte più costosi della maggior parte dei farmaci non biologici su base mensile. Quindi il costo diventa un grosso problema. Questi non sono farmaci che chiunque può pagare di tasca propria, davvero. Sfortunatamente devi avere un'assicurazione che li preleva. Dipende da che tipo di assicurazione hai e quanto bene lo coprono. Alcune assicurazioni forniranno una migliore copertura per le iniezioni rispetto alle infusioni endovenose. Altre assicurazioni forniranno una migliore copertura per le infusioni endovenose. Quindi, dove la copertura è spesso può svolgere un ruolo importante.

Almeno nella mia pratica - e il mio senso è che è abbastanza universale - siamo stati molto fortunati in quanto ci sono molte strade per la copertura di questi agenti. La maggior parte delle assicurazioni è disposta a raccogliere i costi, riconoscendo i vantaggi molto chiari. Per i pazienti che hanno un'assicurazione che non colma del tutto le lacune o che non sono assicurati, le aziende che producono questi farmaci hanno una varietà di programmi di assistenza. Supportano una varietà di fondazioni di assistenza in grado di fornire vantaggi. È il paziente raro che ha davvero bisogno di un biologico che non sia stato in grado di trovare un modo per coprirlo in un modo o nell'altro.

Per ulteriori informazioni su Biologics for Treating RA

Se desideri saperne di più sui prodotti biologici per il trattamento dell'artrite reumatoide, ascolta l'intero webcast di Can Biologics Relieve Your RA? e ascolta come il Dr. Eric Ruderman ha risposto alle domande del pubblico.

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