VENERDI, 1 ° marzo 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny ha 42 mesi. Potrebbe non arrivare a 13. Ha la progeria sindrome di Hutchinson-Gilford, progeria in breve. Invecchia i bambini rapidamente. I bambini di età inferiore ai 10 anni possono avere le arterie di un bambino di 60 anni.
I bambini con progeria appaiono sani alla nascita e il loro sviluppo cognitivo è normale, ma nei primi 2 anni di vita le manifestazioni fisiche della malattia diventano evidenti - scarsa crescita (individui adulti raggiungono solo da 26 a 33 sterline), indurimento della pelle, contratture articolari, perdita di grasso corporeo, anomalie dentarie, alopecia, displasia scheletrica e aterosclerosi. Quasi tutti i bambini colpiti alla fine muoiono per infarto miocardico o ictus.
Non ci sono trattamenti noti. Ma i risultati recentemente riportati di uno studio clinico di fase II hanno suggerito che potrebbe essere possibile alleviare alcuni degli effetti di questa malattia rara, che si traduce in morte a un'età media di 13 anni. Ma l'impatto clinico finale del farmaco non è ancora chiaro.
Lo studio ha coinvolto lonafarnib, un inibitore della farnesiltransferasi sperimentale (FTI) che indirizza il percorso che porta all'accumulo di una proteina mutante chiamata progerina nelle cellule dei pazienti con progeria. Due anni di trattamento hanno portato a cambiamenti benefici nel peso, nella struttura ossea, nell'udito e nella rigidità arteriosa. Tutti i 25 bambini che hanno completato lo studio sono migliorati in almeno una di quelle aree.
Diverse misure non sono migliorate, tuttavia, resta da vedere se i cambiamenti si tradurranno in una sopravvivenza prolungata, che non può essere valutata in periodo breve, secondo Leslie Gordon, MD, MPH, del Boston Children's Hospital e della Harvard Medical School, autore principale del rapporto pubblicato negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze nel settembre .
"Certamente abbiamo ancora il nostro lavoro da fare per noi", ha detto in un'intervista a MedPage Today .
Ma, ha aggiunto, "la cosa sorprendente è che troviamo qualcosa che rende una differenza Non sapevamo mai di potercela fare, ma è un trattamento, non è una cura, e dobbiamo continuare a cercare ulteriori trattamenti finché non troviamo una cura. "
Che cos'è la Progeria?
Progeria, che si verifica in una ogni 4-8 milioni di nascite, è caratterizzata da un rapido invecchiamento tra i bambini affetti. La malattia assomiglia al normale invecchiamento in alcuni - ma non a tutti - disse Gordon, che ricopre anche incarichi presso la Brown University e l'Hasbro Children's Hospital di Providence, RI
A novembre, c'erano solo 90 bambini noti la forma classica di progeria, anche se si stima che tra i 200 ei 250 bambini in tutto il mondo abbiano la malattia in un dato momento, secondo la Progeria Research Foundation (PRF). Gordon ha fondato PRF nel 1 con suo marito Scott Berns, MD, MPH, un medico di emergenza pediatrica e membro della facoltà della Brown University, dopo che al figlio, Sam, è stata diagnosticata la malattia.
Zoey Penny ha mostrato i primi segni della malattia - - durezza sul suo addome - quando aveva solo 5 settimane. Il pediatra ei genitori di Zoey - Laura e Ian Penny - non ci hanno pensato molto, ma 3 settimane dopo Zoey è atterrato al pronto soccorso del New York-Presbyterian Hospital a causa del gonfiore alle gambe. Il pediatra sospettava reni o insufficienza epatica.
I test iniziali sono risultati negativi per un problema acuto e nei successivi 2-3 mesi Zoey ha subito numerosi test da parte di una serie di specialisti. Quando Zoey aveva 5 mesi, Laura ricevette una chiamata da un genetista, che forniva la diagnosi e le informazioni sull'aspettativa di vita media; è stata sopraffatta dalla notizia.
"Non lo so. Penso di aver urlato [al genetista] molto", ha detto a MedPage oggi . "Mi sentivo male dopo, ma ovviamente ci siamo inventati."
La diagnosi definitiva di Zoey è stata abilitata da una scoperta fatta circa un decennio fa.
Nel 2003, i ricercatori del PRF's Genetics Consortium, tra cui Gordon e l'autore senior Francis Collins , MD, PhD, ora direttore del NIH, ha riportato in Nature di aver identificato la causa sottostante della progeria - una mutazione del punto de novo nel gene lamin A ( LMNA ) , che codifica per due proteine, prelamin A e lamin C.
In circostanze normali, la prelamina A viene trasformata in laminazione matura A, una proteina strutturale nucleare. Nei pazienti con progeria, tuttavia, un gruppo di farnesil lipidi normalmente scisso durante tale processo non viene rimosso, con conseguente progerina, una forma mutata farnesilata di prelamin A che causa molti dei segni fisici della malattia.
Non ci sono attualmente approvati trattamenti per la progeria, ma i pazienti - tra cui Zoey, che pesa solo 16 sterline - ricevono quotidianamente colpi di ormone della crescita umano. Zoey ha anche terapia fisica due volte alla settimana per aiutare con la tensione della sua pelle e delle articolazioni, secondo Laura Penny, la cui famiglia ha iniziato il Team Zoey, il capitolo di raccolta fondi del PRF del New Jersey, poco dopo aver appreso della diagnosi. Il nonno di Zoey, John Marozzi, fa parte del consiglio di amministrazione della fondazione.
La scoperta della mutazione che causa la malattia ha permesso di condurre ricerche su potenziali terapie. Il processo di lonafarnib è una di queste vie di ricerca.
L'approccio FTI
Gli FTI come il lonafarnib sono stati sviluppati per il trattamento dei tumori causati da mutazioni in Ras, una delle centinaia di proteine che hanno un gruppo farnesil lipidico. I ricercatori di Progeria pensavano che i farmaci potessero aiutare i bambini affetti dalla malattia se potessero ridurre i livelli di progerina.
I test preclinici in colture cellulari e modelli murini hanno supportato tale concetto, poiché il trattamento FTI ha migliorato i difetti cardiovascolari, la mineralizzazione ossea e il peso sopravvivenza prolungata negli animali.
Questi risultati promettenti hanno gettato le basi per lo studio condotto dal PRF condotto da Gordon e colleghi al Boston Children's Hospital. Il processo ha coinvolto 26 bambini con la classica forma di progeria. Un bambino è morto 5 mesi nel processo da un ictus; i risultati finali erano disponibili per 25 bambini, che rappresentavano tre quarti dei casi noti (e il 13% dei casi totali stimati a livello mondiale) all'inizio dello studio.
Tutti i bambini hanno ricevuto lonafarnib per via orale due volte al giorno per almeno 2 anni. Non c'era alcun gruppo di controllo, e i risultati del trattamento di ogni bambino sono stati confrontati con le loro misure preliminari.
L'outcome primario era un cambiamento nel tasso di aumento di peso. Nove bambini hanno avuto un aumento superiore al 50% del tasso annuale di aumento di peso, che è stato attribuito all'aumento della massa muscolare e ossea. Altri sei hanno avuto almeno una riduzione del 50% del tasso di aumento di peso e 10 sono rimasti stabili. Tutti i pazienti, tuttavia, hanno continuato ad avere un tasso di aumento di peso inferiore al normale.
Alcuni risultati secondari - tra cui l'udito neurosensoriale, rigidità scheletrica, ecodensità dell'arteria carotidea e rigidità arteriosa - sono migliorati.
Gordon ha osservato che al basale, la velocità media dell'onda del polso (una misura della rigidità arteriosa) tra i bambini era paragonabile a quella osservata negli individui di 60 anni. Alla fine del processo, la mediana era più vicina a quella osservata negli individui di 40 anni.
Ma diverse variabili importanti - risultati ecografici elettrocardiografici e carotidi, contratture articolari, anomalie dentarie, bassi livelli di tessuto adiposo, il tasso di insulino-resistenza e crescita dei peli - non è cambiato
Gordon ha riconosciuto che sarà necessario un follow-up a più lungo termine per vedere se il trattamento con lonafarnib ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza.
Almeno un gruppo di ricercatori, tuttavia, non pensa che l'approccio FTI possa produrre un ampio beneficio clinico per i pazienti progeria.
"La nostra opinione generale è che non siamo semplicemente convinti che questi farmaci saranno un grande passo avanti", secondo a Stephen Young, MD, della University of California di Los Angeles, che è stato coinvolto in alcuni dei lavori preclinici con FTI e co-autore di un articolo sull'argomento in Science Translational Medicine .
Uno dei problemi con l'utilizzo di FTI è che influenzano centinaia di diverse proteine nel corpo che hanno un gruppo farnesil lipid aggiunto dalla farnesiltransferasi, non solo prelamin A, Young ha detto MedPage Today . Non è chiaro quali effetti possa avere questa mancanza di specificità.
Inoltre, le FTI non sono molto efficaci nell'inibire l'attaccamento del gruppo farnesilico, ha detto, aggiungendo che sebbene gli studi sui topi abbiano mostrato effetti statisticamente significativi, gli animali visse solo un paio di mesi in più e morì ancora per la malattia.
"Non è molto incoraggiante", disse Young. "Le droghe funzionavano, ma non funzionavano così bene".
Lui e i suoi colleghi annotarono nel loro articolo che a causa della mancanza di un disegno in doppio cieco o di un gruppo di controllo, il processo del gruppo di Gordon non poteva chiaramente dimostrare che lonafarnib ha avuto un beneficio significativo.
"È chiaro che devono esserci nuovi approcci", ha detto Young.
Altre possibilità di trattamento
Supportato dal PRF, Gordon e i suoi colleghi stanno conducendo un'altra prova - questa in 45 bambini - che testano una combinazione di lonafarnib, pravastatina e acido zoledronico (Zometa, Reclast). I due farmaci aggiunti interferiscono anche con il percorso che porta alla creazione della progerina.
Al momento non sono in programma ulteriori studi finanziati dal PRF, ma un gruppo di ricercatori francesi sta valutando la combinazione di pravastatina e acido zoledronico - ma non un FTI - in un piccolo processo.
Nel frattempo, Laura Penny ha atteso l'opportunità di portare Zoey in una sperimentazione clinica. Gordon ha detto che il PRF sta esplorando varie possibilità per portare più bambini nel programma di sperimentazione clinica, tra cui potenzialmente l'apertura di più slot nel processo in corso di 45 pazienti, che ha chiuso le iscrizioni.
Esistono anche altre possibilità di trattamento ancora in fase preclinica.
Uno studio in vitro pubblicato nel Science Translational Medicine nel giugno 2011 ha suggerito che la rapamicina, chiamata anche sirolimus (Rapamune), potrebbe essere in grado di ridurre i livelli di progerina. Gordon ha detto che il PRF sta valutando se andare avanti nel testare questa possibilità.
Inoltre, uno studio sui topi pubblicato nel Metabolismo cellulare a dicembre ha indicato che il resveratrolo - il composto del vino rosso sotto indagine per un ospite di condizioni - può avere un beneficio.
La terapia genica rimane una possibilità, ma probabilmente non nel prossimo futuro, Gordon ha detto.
"Queste cose devono essere esplorate in modo preclinico e portate veramente al punto in cui possiamo Chiediamo se i bambini potrebbero trarne beneficio ", ha detto.
Per quanto riguarda Young, l'approccio più promettente sta nel trasferire la produzione di prelamina A nell'altra proteina codificata dal gene del laminino A - laminare C. Che La possibilità, che viene esplorata da vari gruppi, fu suggerita per la prima volta da uno dei suoi colleghi dell'UCLA, Loren Fong, PhD.
"L'idea è di sviluppare strategie per limitare la produzione di questa proteina tossica piuttosto che strategie per cambiare la modifica lipidica della proteina ", ha detto Young
"Esistono prove genetiche che se si riduce la quantità di queste proteine solo del 50% si può quasi eliminare completamente la malattia nei topi", ha detto. "E quindi questa è una nota ottimistica."
Probabilità di una cura
Young ha anche detto che crede che la progeria possa essere curata attraverso approcci diversi dall'uso di FTI.
Non ha speculato su quanto potrebbe essere vicina una cura essere, ma ha detto, "Posso immaginare che ci potrebbero essere prove di nuovi approcci entro 2 o 3 anni."
Gordon ha anche detto che lei pensa che sia possibile curare la progeria, un obiettivo che può essere raggiunto alla fine se lo sforzo c'è
"Sappiamo qual è il nostro obiettivo: sappiamo a cosa dobbiamo arrivare ora e non lo sapevamo mai prima di scoprire la mutazione del gene e sappiamo che parte del danno è in realtà reversibile e che il la malattia può essere respinta ", ha detto Gordon, il cui figlio Sam è ora 16.
" Sono abbastanza ottimista sul fatto che continueremo a lavorare incredibilmente e troveremo le migliori menti al mondo a pensare alla progeria e ad ottenere aiuto da le aziende farmaceutiche e tutte le persone che vogliono aiutare questi bambini, noi potremmo davvero venire a una cura ", ha detto.
Il team Zoey, l'organizzazione di raccolta fondi gestita dalla famiglia di Laura Penny, ha contribuito a questa causa negli ultimi anni, raccogliendo oltre $ 1 milione per PRF attraverso uscite di golf, passeggiate / corse, spin-a-thon e altri eventi. > E mentre Zoey attende l'ingresso nel prossimo studio clinico e la possibilità di una cura, lei continua a vivere come qualsiasi altro bambino in età prescolare.
"È molto intelligente e felice, giocosa e loquace, e combatte con me e tutto è normale ", ha detto Penny, volendo essere sicuri che ci rendiamo conto che i bambini con progeria sono" bambini felici e normali ".
Fonte: Progeria: speranza per i bambini di cui i corpi sono troppo veloci?
