Quando dovrei iniziare il trattamento? Quanto tempo devo guardare-e-aspettare? Queste domande sono comuni per le persone che vivono con LLC. Il dott. Steven Coutre, uno dei principali ricercatori della Stanford University, si unisce al nostro programma per spiegare come i test migliorati e le promettenti terapie combinate potrebbero cambiare l'approccio al trattamento di prima linea.
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Andrew Schorr:
Ciao e benvenuto. Sono Andrew Schorr. Per molti anni, i medici hanno adottato un approccio watch-and-wait per il trattamento della CLL nella fase iniziale. So che quando mi è stata diagnosticata la CLL per la prima volta più di 10 anni fa mi sono trovato di fronte a molte decisioni mentre parlavo con il mio medico. Quando dovrebbe iniziare il trattamento e questa decisione dovrebbe essere valutata con quale terapia era disponibile e quanto potrebbe essere efficace? Volevamo iniziare a far funzionare un orologio? In quel caso, la nostra discussione riguardava il singolo agente fludarabina, o Fludara, ed era sostanzialmente ciò che era disponibile in quel momento al di fuori di una sperimentazione clinica.
Con noi oggi in questo programma, impareremo se e-wait continua ad essere l'approccio migliore per il trattamento di prima linea, e il nostro ospite è un esperto CLL, il Dr. Steven Coutre. Dr. Coutre è un professore associato di medicina in ematologia presso la Stanford University School of Medicine a Palo Alto, in California. Dr. Coutre, grazie per essere stato con noi su HealthTalk.
Dr. Steven Coutre:
Grazie per avermi invitato.
Andrew:
Dr. Coutre, quando qualcuno è sospettato di avere la LLC, quali sono i test? Cosa stai cercando?
Dr. Coutre:
Bene, questo spesso si presenta in qualcuno che non ha necessariamente alcun sintomo. Stanno facendo lavorare il sangue per qualche altra ragione, forse un fisico annuale, e il loro medico nota che il loro numero di globuli bianchi è elevato, per lo più globuli bianchi chiamati linfociti. Quindi questo è spesso il primo passo verso la definizione di questa diagnosi.
E anche se è una leucemia, il che significa che coinvolge il midollo osseo, non è necessariamente necessario fare un esame del midollo osseo per stabilire la diagnosi. Quindi invii un campione di sangue per un test chiamato citometria a flusso, e ha davvero un insieme caratteristico di marcatori che puoi rilevare che stabilisce realmente la diagnosi.
Andrew:
Quali sono alcuni di questi marcatori?
Dr. Coutre:
Bene, dimostri che le cellule sono quelle che sono chiamate cellule B piuttosto che linfociti T e hanno un altro marcatore chiamato CD5 sulla loro superficie, che non è presente sulla normale cellula B.
Andrew:
E la mia comprensione della CLL è che i nostri corpi, nel midollo osseo, stanno facendo troppe cellule bianche, cellule B in questo caso, se si tratta di leucemia linfatica cronica a cellule B. Ma non sono cellule efficaci o non mature. Quindi questi sono diversi sotto un microscopio?
Dr. Coutre:
Non necessariamente. Possono sembrare linfociti regolari. A volte sono un po 'più grandi. Ma dal punto di vista diagnostico, non si può guardare quella cella e dire che questa è sicuramente una cellula CLL. Ma fortunatamente, quel test che ho citato dimostra molto facilmente che queste non sono cellule B normali.
Andrew:
Quindi esegui la citometria a flusso. Ora, con il progredire di questo, abbiamo apportato delle modifiche al tipo di citometria a flusso che puoi fare per dire più di una semplice, è BL-cell CLL, ma è un sottotipo di CLL?
Dr. Coutre:
Non abbiamo dovuto sottotitolare realmente la malattia a differenza, ad esempio, di alcuni linfomi. Ma abbiamo ulteriori test che possiamo fare per dare più informazioni ai pazienti per quanto riguarda la prognosi.
Andrew:
Parlaci di questi test. Un termine di cui abbiamo parlato sui nostri programmi e sui pazienti lo sa, anche se non siamo sempre chiari su quello che è, è, ad esempio, il test FISH [fluorescenza in situ di ibridazione].
Dr. Coutre:
Facciamo un passo indietro e parliamo dei nostri tradizionali fattori prognostici. Ciò ha a che fare con il nostro sistema di stadiazione. Quindi probabilmente sai da molti tipi di cancro che lo stadio può essere molto importante, sia per la scelta del trattamento che per la prognosi.
Con CLL, abbiamo un sistema di stadiazione molto semplice basato sul conteggio ematico, sul tuo esame fisico, che tu sia avere linfonodi ingrossati, per esempio, o una milza ingrossata. E usiamo queste informazioni per classificare gli individui dallo stadio 0, che è il più favorevole, fino allo stadio IV, che è il più avanzato. E questo sistema di stadiazione, che prende il nome dal Dr. Kanti Rai, ci ha servito molto bene negli ultimi decenni. È molto semplice. Non richiede test complicati e fornisce molte informazioni.
Il problema è che la maggior parte delle persone è come la persona che ho descritto inizialmente. Non hanno sintomi e rientrano, diciamo, in una categoria di livello inferiore. E quelle persone, ovviamente, vogliono sapere come stanno andando a fare, qual è la loro prognosi? Quindi vorremmo essere in grado di uscire da quel gruppo e dare ulteriori informazioni. Ed è qui che entrano alcuni di questi nuovi test prognostici.
Ora ne hai citato uno chiamato FISH. Quindi questo si riferisce al guardare il cromosoma. Con molte leucemie, le anomalie cromosomiche sono molto importanti nel prendere decisioni terapeutiche, nel determinare la prognosi. Con la CLL, inizialmente, non siamo riusciti a trovare alcuna anomalia definitiva che ci ha fornito molte informazioni sulla malattia, ma ciò era basato su test eseguiti sul midollo osseo.
Abbiamo una nuova metodologia, chiamata FISH , che siamo in grado di utilizzare sulle cellule del sangue, quindi possiamo semplicemente utilizzare un campione di sangue senza dover prelevare un campione di midollo osseo. E usiamo sonde molto specifiche che cercano anomalie molto specifiche. Un pannello tipico potrebbe includere quattro di queste sonde alla ricerca di anomalie dei cromosomi 11 o 13 o 12 o 17. E ci fornisce molte informazioni aggiuntive su come i pazienti potrebbero fare in media, sia in termini di quando potrebbero aver bisogno della loro iniziale trattamento e anche prognosi generale.
Andrew:
Va bene. Quindi a Stanford, uno dei centri leader, fai abitualmente il FISH su un paziente in fase iniziale per poi discutere con un paziente se il trattamento debba essere prima o dopo o quale potrebbe essere il decorso della malattia per loro?
Dr. Coutre:
Generalmente [eseguiamo test FISH]. Comunque, ho sempre questa discussione con il paziente. Spiego che cosa possono fare questi test, che tipo di informazioni può darci, ma spiego anche che in molti casi non influisce necessariamente sulla decisione di trattare o non trattare. Ciò potrebbe cambiare, e questo è l'argomento di alcuni recenti studi clinici. Ma penso che devi avere una discussione informata con il tuo paziente su cosa significhi questa informazione prima di andare avanti e ordinare i test.
Andrew:
Ok. Ora, hai citato alcune di queste differenze cromosomiche. Che dire di questo termine che sentiamo a volte, lo stato mutazionale della CLL? Da dove viene, e come lo capisci?
Dr. Coutre:
Quindi questa è un'altra categoria molto importante in termini di prognosi. In tutti noi, le nostre cellule B normali attraversano un processo di maturazione. Acquisiscono certe mutazioni che permettono loro di riconoscere ciò che chiamiamo antigeni, cose che ci sono estranee, perché sono una parte importante del nostro normale sistema immunitario. Quindi questo è un processo normale.
Ma con CLL, anche queste cellule B subiscono questo processo, ma ci sono altri meccanismi in gioco che determinano il loro destino, che determinano che queste non sono cellule B normali ma parte di questa leucemia. Possiamo avere geni mutati delle immunoglobuline in queste cellule B, proprio come le normali cellule B, e possiamo avere geni immunoglobuline immutati.
E anche se può sembrare controintuitivo, quelli che sono mutati, dove si hanno un certo numero di cambiamenti in questo gene, in realtà hanno una prognosi migliore in media. Tendono ad andare più a lungo prima che abbiano bisogno di cure. Considerando che, coloro che sono immutati tendono a progredire prima e hanno bisogno di un trattamento prima.
Quindi, proprio come alcune delle anomalie cromosomiche possono differenziare le persone da un punto di vista prognostico, questo stato mutazionale ci dà un altro bit di informazione. E, in effetti, lo stato mutazionale è attualmente considerato probabilmente il singolo migliore predittore del decorso della malattia, ma non è l'unico predittore.
Andrew:
Lo stato mutazionale è determinato anche da questo test FISH, o è un modo diverso?
Dr. Coutre:
Non lo è. Non è determinato dal test FISH. È un altro test fatto in laboratorio. Ma questo è un test più sofisticato. Questo non è un test che è ancora ampiamente disponibile. Alcuni dei principali laboratori commerciali che i medici inviano spesso campioni per non offrire questo. In effetti, molti importanti centri accademici non offrono ancora questo test. Così come sappiamo sempre di più su questo, tuttavia, e la sua importanza, penso che si farà strada nei test di routine che sono disponibili per i medici quando stanno cercando di gestire i loro pazienti.
Andrew:
Negli ultimi due anni, i pazienti CLL hanno sentito questo termine, ZAP-70, e stanno cercando di essere certi test e standard che emergono per questo. Cos'è ZAP-70? Quali sono i test per questo? Sono affidabili? E poi metteremo tutto questo insieme, se vuoi, Dr. Coutre, e chiedi, come fai a determinare cosa fare?
Dr. Coutre:
Questa è una specie della nostra terza categoria. ZAP-70 è anche un marcatore di cellule, chiamato per la proteina zeta-associata. È interessante notare che nelle normali non si trova nelle cellule B, ma si trova nei linfociti T. Ma nella CLL delle cellule B, in alcuni pazienti si può notare un aumento dell'espressione di questo marcatore.
Inizialmente è stato scoperto perché le persone cercavano qualcosa di più facile da testare correlato con lo stato mutazionale. Poiché il test di mutazione era più difficile, volevano un test più semplice. E lo ZAP-70 può essere fatto con la citometria a flusso. Quindi si potrebbe immaginare di includerlo quando si eseguono i test iniziali di un paziente.
Il problema è, quindi, che in realtà non è ancora pronto per il prime time. Ci sono state alcune difficoltà tecniche nell'ottenere davvero risultati affidabili di cui ti puoi fidare. Quindi, anche se questo è ampiamente disponibile e puoi ordinarlo e ottenere un risultato, penso che dobbiamo ancora essere un po 'scettici su questo risultato. In effetti, sarei riluttante a usare ZAP-70 come unica ragione per iniziare il trattamento in un paziente, per esempio.
Andrew:
Voglio chiederti un termine che sentiamo anche, p53. Cosa significa?
Dr. Coutre:
Quindi p53 è quello che viene chiamato un gene soppressore del tumore, e sappiamo che questo gioca un ruolo molto importante in un numero di diversi tumori, non solo nella LLC. È presente sul cromosoma 17 e quindi una delle anomalie che possiamo rilevare con FISH è la cancellazione di una porzione del cromosoma 17. E questo è dove si trova il gene soppressore del tumore, p53. In questo modo è possibile rilasciare un meccanismo di controllo per la malattia, facendola progredire, rendendola più attiva, se lo si desidera. Quindi, in realtà, questa assenza di p53 o delezione di una porzione di cromosoma 17 che possiamo testare con FISH è considerata un fattore prognostico peggiore.
Andrew:
Presso [la] American Society of Clinical Oncology (ASCO ) incontro - che è stato abbastanza recente - ci si incontra con gli altri esperti CLL di tutto il mondo e tu dici "Okay, abbiamo questi test". Abbiamo alcuni che pensiamo ci danno molte informazioni. Quando prendiamo tutto insieme, cosa facciamo con le informazioni? Trattiamo alcune persone prima o aspettiamo ancora che arrivino in una fase successiva?
Dr. Coutre:
L'approccio tradizionale per i pazienti precedenti, quindi quelli che non hanno sintomi allo stadio inferiore, si basa su studi clinici che dimostrano che il trattamento con i farmaci che avevamo a disposizione allora - per esempio il clorambucile, contro l'attesa di qualcuno progredito e poi trattando - non ha fatto la differenza. Le persone non vivevano più a lungo anche se le hai trattate prima. Ma si potrebbe obiettare che, beh, forse era solo perché non era una droga particolarmente buona.
Quindi ci sono due fattori ora. Abbiamo farmaci migliori, combinazioni migliori. E in secondo luogo, abbiamo prove migliori. Questi fattori prognostici ci permetteranno di identificare sottogruppi di individui che il nostro sistema di stadiazione non è in grado di identificare chi potrebbe trarre beneficio da un trattamento precedente. Quindi, in effetti, è l'argomento di alcuni trial clinici avviati di recente e di un ampio studio clinico che inizierà negli Stati Uniti. Quindi rivisiteremo l'intera questione di watch-and-wait per i pazienti in fase iniziale che non hanno sintomi .
Tutti saranno testati per questi fattori prognostici. E, per esempio, nella sperimentazione negli Stati Uniti, se un paziente ha il profilo immunoglobulinimmune immutato, sarà idoneo. Saranno quindi randomizzati a utilizzare il tradizionale approccio watch-and-wait o il trattamento precoce con la combinazione di due farmaci che usiamo per il trattamento di pazienti con LLC.
Andrew:
Quali sono questi farmaci in questo studio?
Dr. Coutre :
Uno di questi è il farmaco che hai menzionato, Fludara o fludarabina. E il secondo è un anticorpo monoclonale chiamato rituximab. Quindi questa combinazione è stata usata per trattare i pazienti, e sarà testata in questo studio.
E si potrebbe immaginare che forse sono i pazienti che hanno alcune di queste altre anomalie che trarranno beneficio da questo intervento precoce. Ma abbiamo bisogno di quelle risposte e, fortunatamente, ora abbiamo gli strumenti per ottenere quelle risposte.
Andrew:
Dr. Coutre, hai detto che ora hai una vasta gamma di trattamenti, inclusi nuovi trattamenti approvati per la CLL oltre a clorambucile o Leukeran. Cosa sono quelli? Quali sono alcune delle tue combinazioni oltre la fludarabina e il Rituxan [rituximab] che stai guardando?
Dr. Coutre:
Bene, abbiamo un secondo anticorpo monoclonale chiamato alemtuzumab che viene usato tradizionalmente per i pazienti con malattia ricorrente, che hanno fallito altre terapie. Questo sta cominciando a essere visto sia in combinazione con farmaci come la fludarabina e anche come parte di un precedente trattamento per la malattia.
Stiamo anche iniziando a imparare che ci può essere una differenza nel modo in cui i pazienti rispondono ai diversi farmaci che noi utilizzare in base ad alcuni di questi test che abbiamo già discusso. Per esempio, quelli che hanno la delezione del cromosoma 17, la perdita del gene soppressore, il p53, possono rispondere meglio ad alcuni dei nostri agenti rispetto ad altri.
Quindi stiamo iniziando a imparare che possiamo guardare un po 'di più a stretto contatto con i pazienti ed essere un po 'più intelligenti non solo quando iniziare la terapia, ma anche quali farmaci scegliere in base ad alcune di queste caratteristiche.
Andrew:
Vorrei solo menzionare al nostro pubblico che abbiamo anche registrato un intervista dopo questa riunione dell'American Society of Clinical Oncology con il Dr. Peter Hillmen, un esperto CLL del Regno Unito, di cui abbiamo discusso il trattamento.
Quindi dato il tipo di cose che il Dr. Hillmen ha studiato e di cui stiamo parlando con i fattori prognostici, Dr. Coutre, c'è molto più vorticoso nella testa di un paziente. Quindi quali conversazioni dovrebbero avere con il loro oncologo più generalista, su come si applica a loro?
Dr. Coutre:
Penso che valga la pena discutere dei fattori prognostici e di cosa significano, che tipo di informazioni può dare a un paziente, anche se il risultato finale è che continueremo a fare un watch-and-wait approccio. Questo è certamente molto appropriato in molti pazienti. Ma questi test prognostici possono almeno fornire loro ulteriori informazioni su cosa aspettarsi.
E poi spesso per i pazienti che hanno subito un trattamento precedente alcuni di questi fattori possono aiutare un medico a decidere quali sono gli agenti migliori da scegliere per il prossimo corso di trattamento. E penso che sia un'area che si sta evolvendo così come acquisiamo più esperienza nell'uso di queste combinazioni e sappiamo come i pazienti rispondono a loro basandosi su alcuni di questi test.
Andrew:
Una delle domande che ho sempre pensato a proposito di quando iniziare il trattamento era, non volevo avere un trattamento che mi escludesse da una sperimentazione o semplicemente non mi facesse candidare per una terapia o una combinazione più nuova, migliore che potesse venire giù per la strada.
Dr. Coutre:
Per la maggior parte delle persone quando vengono diagnosticate per la prima volta, sono allo stadio inferiore e non hanno sintomi. E non c'è ancora nessuna giustificazione per trattare quel paziente a meno che non abbiano sintomi significativi o la loro malattia si sposta su uno stadio più alto.
Fortunatamente - e molte persone sono interessate a essere trattate prima - avremo questi studi clinici a loro disposizione per osservare questo problema di intervento precoce. Quindi penso che ci sarà molto entusiasmo, non solo tra i pazienti, ma tra gli oncologi della comunità per questo tipo di approccio.
Quindi non chiude le porte a un trattamento successivo. Quando inizi a parlare di trattare i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento, il modo di guardare è per quell'individuo, qual è lo stato della malattia, qual è la cosa che sta causando loro più problemi? Sono problemi con le cellule del sangue? Sono grandi linfonodi? E poi come possiamo usare questi diversi agenti che conosciamo e svolgere attività diverse nel miglior modo possibile per ottenere la risposta che stiamo cercando?
Andrew:
Quindi questo porta in primo piano le sperimentazioni cliniche, e io pensa che ti stavi riferendo a questo. Ero in una sperimentazione clinica. Penso che abbia fatto una grande differenza per me nel processo FCR. E sono sicuro che saresti d'accordo con me sul fatto che se possiamo aiutarti ad affrontare prove che sono appropriate per noi, questo può davvero cambiare il modo in cui trattiamo questa malattia.
Dr. Coutre:
Assolutamente. Penso che quando guardi indietro e chiedi: "Come abbiamo fatto progressi nel trattamento di questa malattia?" - deriva inevitabilmente da studi clinici. Molte persone hanno paura di loro. Pensano di essere delle cavie, ma non è proprio così. Il nostro obbligo è di progettare sperimentazioni cliniche che abbiano senso, che le persone possano essere entusiaste di partecipare, di cui sentono di poter trarre beneficio. E di volta in volta, penso che abbiamo dimostrato di ottenere risposte che risultano importanti.
Si potrebbe guardare indietro a quelle prove iniziali di attesa e attesa. Immagino che tutti volessero essere trattati. Ha un senso. Ti viene diagnosticato un cancro, non vorresti essere trattato per questo? Ma quello che ci hanno mostrato in quell'era era che molti pazienti non avevano bisogno di iniziare subito la terapia.
Ora, il nostro obbligo è dimostrare che questi migliori farmaci che possiamo fare la differenza in alcuni pazienti, possono migliorare la loro qualità della vita e può aiutarli a vivere più a lungo.
Andrew:
Ma quella determinazione è meglio immaginata come parte della sperimentazione clinica.
Dr. Coutre:
Questo è l'unico modo, ad essere onesti. È l'unico modo per ottenere quelle risposte, per essere veramente in grado di dire ai pazienti appena diagnosticati: "Questo è quello che ci hanno mostrato queste prove. Questo è il motivo per cui stiamo facendo quello che stiamo facendo. Ecco perché stiamo raccomandando questo trattamento per te. " È l'unico modo per far avanzare veramente il campo.
Andrew:
Dr. Steven Coutre, so che tutti si uniscono a me per applaudirvi per il lavoro che voi e i vostri colleghi stanno facendo, sia a Stanford che nel resto del mondo. E penso che sia un momento eccitante. Per quelli di noi che vivono con speranza, speriamo di essere una condizione molto, molto a lungo termine. So che è quello che spero. Il fatto che tu abbia dei test migliori, speriamo di prendere decisioni più intelligenti, e tu hai più ricerca in futuro. [Sembra] molto incoraggiante. Sono sicuro che saresti d'accordo.
Dr. Coutre:
Sicuramente. È un momento molto eccitante ora, penso, per sapere che abbiamo davvero più opzioni nel trattamento dei pazienti. Siamo più intelligenti su come scegliamo come trattare le persone. E penso altrettanto importante che possiamo dare più informazioni ai pazienti. Possiamo dare ai pazienti la speranza che stiamo facendo questi passi, stiamo facendo progredire le cose.
Andrew:
Bene, grazie mille. Il nostro ospite è stato il Dr. Steven Coutre del Comprehensive Cancer Center della Stanford University di Palo Alto, in California.
Sono Andrew Schorr. Da tutti noi di HealthTalk, auguriamo a te e alla tua famiglia il meglio della salute.
